远在原始社会的旧石器时代，就有人类栖息于现上蒜镇境域，从事简单的农牧渔生产。
元朝时，属大堡县。
清朝时，属晋宁河西乡（部分）及永宁乡。
民国十八年（1929年），改为第三、第四区，后改为鹤峰、古城、叠翠三乡，旋又恢改为河西、永宁2乡。
民国三十六年（1947年），又改为3乡，不久又恢改为河西、永宁2乡两乡。
1950年后，改为第二、第三、第四区。
1958年，改为上蒜公社。
1983年，改为上蒜乡。
2009年5月，由上蒜乡改为上蒜镇。